模拟移动床色谱的研制及其在手性新药创制中的应用

　　推动模拟移动床色谱(Simulated Moving BedChromatography)研究的力量，源自持续强劲增长的手性药物市场需求。2000年手性药物的全球销售额为100()亿美元，2003年已超过1600亿美元，预计2008年将突破2000亿美元大关。手性药物这项造福人类的高科技产业在20世纪90年代的迅速崛起，将对21世纪产生深远的影响。随着生命科学的发展，人们越来越认识到，外消旋体药物中对映异构体的错误使用是一种严重的药物污染，其毒副作用有时可能比具有医药活性的对映体的疗效要大得多[‘一’〕。“反应停”悲剧就是一个典型的案例。“反应停”( Thalidomide )的R一构型是一种有效的镇静剂，而其S一构型却是一种强畸胎剂，其外消旋体药物作为镇静剂被孕妇服用后产生了1万多起畸胎悲剧，被称为“20世纪最大的药物灾难”。而有些外消旋体药物的对映体则具有不同帅药理作用:酮基布洛芬(Ketoprofen)的S一构型是抗炎药物，而其R一构型则可防治牙周炎;喘速宁( Trimethoquinol)的S一构型是支气管扩张剂，而其R一构型则具有抑制血小板凝聚的作用。这些具有不同药理作用的外消旋体药物就像两种药物，只有将其分为两种单一的对映体，才能对症治病。为此，美国食品药物管理局(FDA)在1992年3月发布了“手性药物研究技术指导原则”，提出了发展单一对映体药物的战略。在该战略的直接影响下，近年全球上市的化学合成新药中，至少60%为单一对映体药物。根据权威统计[3 -4]，在生命科学领域，人们发现的手性药物与正在研究的候选手性新药已超过2500个，手性药物中间体则超过4700个。在当今世界常用的1327个化学合成药物中，手性药物占528个，其中以单一对映体上市销售的药物只有61个，而这些手性药物中的大多数(88. 5%)仍以外消旋体的形式在市场销售，对保障用药安全构成了潜在的危险。因此将现有外消旋体药物转化为疗效高、毒副作用小、用药量少、服用方便的单一对映体药物也面临着巨大的发展机遇〔t(a}。在手性新药研发中，为满足用纯对映体进行生物活性测试、毒性研究和临床试验的需要，一般而言需要lkg左右的单一对映体药物。与手性药物的化学拆分、酶法拆分、制备色谱拆分、不对称合成等方法相比，模拟移动床色谱具有周期短、成本低、风险小、分离效率高、固定相利用率高、流动相循环使用、自动化连续操作等优势，已被国际上公认为制备规模拆分手性药物的最有效手段〔1，5一10〕。但是，模拟移动床色谱分离手性药物的技术一直被美国UOP、法国Novasep、德国Knauer旧本Daicel Chemical等少数几家大公司所垄断，使我国的手性新药创制工作处于受制于人的严峻局面，严重制约了我国手性新药高科技产业的发展。