包覆NIPAM-ODA双亲共聚物的脂质体的温控释放行为

    摘  要为了研究对温度敏感的双亲性共聚物包覆的脂质体的温控释放行为,合成了N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和丙烯酸十八酯(ODA)的共聚物.利用荧光探针法研究了共聚物水溶液随温度升高时出现的LCST(lower critical solution tempera-ture)现象,表明该高分子在温度升高到30e以上时存在着明显的相分离行为.以5(6)-羧基荧光素(5(6)-CF)为标记物,研究了高分子包覆的小单层脂质体(smallunilamellar vesicles)的释放行为.发现在温度低于30e时,5(6)-CF的释放百分率比未包覆高分子的脂质体要低;而当温度升高到30e以上时,其释放百分率明显提高.这种温控释放行为和包覆在脂质体上的高分子在其LCST时存在的相分离行为有关.进一步利用荧光偏振法研究了脂质体膜在包覆高分子后的流动性变化,发现:在温度低于30e时,其流动性随温度升高而增大;而在温度高于30e时,脂质体膜流动性随温度升高而降低,进一步证实了高分子在其LCST以上时对脂质体膜的破坏作用.

    脂质体作为一种内层含有水相的封闭的圆球形双层膜,用于药物释放系统,具有两个独特的优点:1)可以在其内水相包封水溶性药物,也可以在外层双层膜包封脂溶性药物;2)它和天然生物膜的生物相容性比较好,在药物学应用中,安全性可靠.然而,脂质体不论其组成、尺寸大小和表面所带电荷如何,它都能够在静脉给药1小时后被网状内皮系统(RES)截留[1].因此,对脂质体进行表面修饰的主要目的是:1)延长脂质体的半寿期和提高它在血液循环中的稳定性;2)改变脂质体的生物学分布;3)产生靶向效应;4)使脂质体具有独特的性能,如使它具有对pH、温度和光等外界刺激产生敏感性.

    研究证实,利用神经节甘酯[2]或者聚乙二醇(PEG)衍生物[3~6]对脂质体进行表面修饰可以提高其稳定性.另外,Sunamoto等人[7~9]也利用多糖衍生物包覆脂质体,能够有效地延长脂质体的体内循环时间.除此之外,一系列的生物相容性合成高分子,无论是中性的或是荷电的,都已被用于提高脂质体的稳定性而得到较多的研究[10, 11].近期的研究工作证实,高分子作为脂质体的包覆材料不仅只是扮演一个被动的保护角色,而且可能在实际上通过接受外来的刺激而参与控制药物的释放过程[12].

    Tirrell等人报道了利用对pH敏感的聚电解质包覆磷脂双层膜,可以得到对pH敏感的脂质体[13, 14].此外,有关对光敏感的脂质体也已有人报道[15~17].对温度敏感的脂质体,最初是从改善双亲类脂分子的相变温度开始的[18].近年来,由于发现疏水化修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)在水溶液中同样具有低临界溶液温度(lower critical so-lution temperature , LCST)行为[19, 20],Ringsdorf和Winnik等人[21, 22]开展了将PNI-PAM进行疏水化修饰用于提高脂质体稳定性的研究.所用的烷基修饰物能够作为锚基使高分子吸附在类脂双层膜上,从而使脂质体得到稳定.由于疏水化修饰的PNIPAM类双亲高分子在温度升高到其LCST以上时,同样存在一个coi-l globule转变,引起其侧链烷基的收缩,故而可能导致脂质体膜的重新组织,引起其内包容物的快速释放.本文基于此,设计合成了NIPAM和ODA(摩尔投料比为100:1)的共聚物,研究了NIPAM#ODA共聚物包覆的脂质体中水溶性标记物5(6)-CF的温控释放行为.